La serie transcurre en la época actual y versa sobre una pareja de detectives que resuelven los casos más difíciles del Departamento de Policía de Nueva York, protagonizada por Jonny Lee Miller, en el papel de Sherlock Holmes, y Lucy Liu como la doctora Joan Watson.
Después de haber caído en desgracia en Londres y haber pasado una época en rehabilitación, el excéntrico Sherlock se escapa a Manhattan en donde su adinerado padre lo obliga a vivir su peor pesadilla, estar permanentemente acompañado de alguien sobrio, la doctora Watson.